Los primeros bibliotecarios fueron el Dr. Saturnino Segurola y Fray Cayetano Rodríguez. El Dr. Mariano Moreno fue designado Protector. La primera sede de la Biblioteca estuvo en la Manzana de las Luces, en la intersección de las actuales calles Moreno y Perú.
Hacia 1823 la Biblioteca albergaba ya un patrimonio superior a los 17.000 volúmenes.
El 17 de abril de 1879 asumió la dirección Manuel Ricardo Trelles, quien concretó diversas mejoras en el orden bibliográfico y permaneció en el cargo hasta 1884, cuando el establecimiento pasó a la jurisdicción del Gobierno de la Nación.
Para que pueda evaluarse la dimensión de la actividad en la Biblioteca de aquellos años, puede tenerse en cuenta que en 1881 la concurrencia fue de 7.715 de lectores, y que hacia 1882, la casa poseía 32.600 volúmenes.
El 5 de octubre de 1884 se nombró al Dr. José Antonio Wilde, su primer Director Nacional. A partir de esta fecha, en las leyes del Congreso y en el Registro Nacional la institución figura como BIBLIOTECA NACIONAL.
Apenas tres meses duró la dirección de Wilde, quien falleció el 13 de enero de 1885. Su gestión, breve pero eficaz, logró implantar el servicio nocturno y dotar a la Biblioteca de una nueva reglamentación.
Hacia 1893 la Biblioteca poseía ya un fondo de 62.707 volúmenes y en los años siguientes su patrimonio continuó creciendo.
En 1960, por Ley Nº 12.351, se destinan tres hectáreas para la construcción del edificio de la Biblioteca Nacional. El solar se halla comprendido entre las avenidas del Libertador General San Martín y Las Heras, y las calles Agüero y Austria.
La Biblioteca Nacional, en cuya historia pueden verse así los trazos elocuentes de la historia nacional, ha sido entonces atravesada, a veces mellada, otras veces impulsada, por la vida política más amplia. No es posible pensarla, gestionarla, trabajar en ella, investigar sus salas de lectura o tomarla como pieza de la política cultural argentina, sin tener en cuenta el vasto eco que ofrece, como si fueran los "ecos de un nombre" borgeanos, de los avatares de la propia memoria nacional. Venir a ella supone adentrarse en la propia historia de la lectura en la Argentina y en las complejas urdimbres sus pliegues simbólicos y materiales.
